药品专利链接制度对加快治疗新冠肺炎仿制药上市的初步探索—简评中、美、印三国药品审批和专利制度

享有专利权的原研药和以仿造为主的仿制药看似是互相针对的矛盾体,这是因为社会需要在鼓励药品创新的同时,兼顾以低廉价格更大范围的造福病患。因此,“利益平衡”是两者和谐共存制度的初衷。药品专利链接制度,将仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”。
作者:袁洋
作者:林文蕾
作者:胡红芳
2020-04-02 14:48:58

享有专利权的原研药和以仿造为主的仿制药看似是互相针对的矛盾体,这是因为社会需要在鼓励药品创新的同时,兼顾以低廉价格更大范围的造福病患。因此,“利益平衡”是两者和谐共存制度的初衷。药品专利链接制度,将仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”。 例如,以吉利德科学公司的中国专利申请“治疗沙粒病毒科和冠状病毒科感染的方法”(公布号:CN 108348526A)申请仿制药。如果该申请最终在中国授权并上市了相关的原研药,则第三方提出仿制药申请时,就可以直接使用吉利德专利中的安全性与有效性信息,参考专利说明书第[1095]-[ 1096]段“化合物抗病毒活性的标准筛选方案”,以及第[1146]-[ 1158]段“实施例46.静脉内化合物32在猕猴中针对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的盲法、随机化、载体对照评估”等。同时,仿制药注册申请还应当考虑先前已上市药品的专利状况,避免可能的专利侵权[1]。本文,对药品专利链接制度加快仿制药上市进行了初步探索,并简评中、美、印三国药品审批和专利制度。

 

一、 美国药品“专利链接制度”

美国《药品价格竞争及专利期限补偿法》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984),又称Hatch-Waxman法案Hatch-Waxman Act)于1984924日出台。Hatch-Waxman法案引入药品专利链接制度(Drug Patent Linkage System)。“链接”制度,既指仿制药的上市申请审批与相应的药品专利有效性审核的程序链接,也包含美国食品药品监督管理局(FDA与美国专利商标(USPTO)的职能链接[2]仿制药和原研药企业在专利链接制度程序中均充分享有各自的权利。

 

1)仿制药——简略申请(ANDA)、Bolar豁免、180天市场独占权

在品牌药(也即原研药,brand name drug)专利到期之前,其它企业可以向FDA提交简略新药申请(Abbreviated New Drug Application, ANDA),申请批准其上市与原研药专利相关的仿制药品(generic drug)。仿制药企业提交ANDA简略申请,无需提交动物试验及人体临床试验数据,仅证明药品有效性和安全性与原研药一致即可,大大缩减了仿制药上市的时间、成本和投入。

另外,在原研药专利保护期届满前,进行为了获得政府审批需要的测试或实验,根据Hatch-Waxman法案,不构成专利侵权[3],该试验性实施的例外规定被称为“Bolar豁免原则”(Bolar Exemption

为了提交ANDA简略申请的审批,仿制药申请者在其申请中必须作出针对原研药专利相关的“声明”。声明大致包括四种,其中将触发后续专利侵权挑战的称为“第四段声明”(Paragraph IV Certification),即对原研药生产方提交FDA并列于《FDA的审批药品产品的疗效等同性评价》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations,又称Orange Book“橘皮书”)的专利信息,仿制药申请人尽其所知,认为该等专利无效、无法实施或者仿制药产品不对其构成侵权的声明。据FDA统计,近40%ANDA简略申请做出了“第四段声明”[4]

首家企业递交ANDA简略申请并且1)被审查人认定为“实质完整”的递交并且,2)包含对列于橘皮书的专利中的至少一项所作出的“第四段声明”,该等ANDA简略申请通过审批,将赋予该仿制药独占上市180天的权利。

 

2)原研药——专利挑战及遏制期、专利数据保护期及专利期限延长、拟制侵权

启动FDA审批流程,仿制药申请人必须:1)在其ANDA简略申请中保证相关专利为无效的或者仿制产品并未侵犯相关专利(第四段声明),以及 2)告知专利人其提交了简略申请。

如果专利人在仿制药申请人提交ANDA简略申请后45天之内提起专利侵权诉讼,FDA对仿制药进入市场的审批将自动延迟30个月,除非,在此之前,专利到期了或者被判决无效或不侵权。这个30个月的延迟期给予专利权人在仿制药竞争者被批准进入市场前,有时间向法院主张其专利权利。FDA统计,此类诉讼大多数以双方达成和解而结束,专利权人撤诉,30个月的延迟期解除。

虽然仿制药企业提交ANDA简要申请只需提供有效性和安全性一致性证明,但是根据Hatch-Waxman法案,原研药企业为获得新药批准上市而向药品管理机构提交证明该药品有效性和安全性的一系列试验数据,享有数据保护独占期,例如,含有新化学实体(New Chemical Entity, NCE)的原研药从其获得FDA批准之日起享受5年独占保护期等。在数据保护期内不仅仿制药企业无权使用原研药企业的试验数据提交ANDA简略申请,药品管理机构也无权参考原研药企业的试验数据对仿制药进行审批[5]。同时,法案也规定通过“专利期延长”制度(Patent Term ExtensionPTE——即延长专利保护期来弥补FDA对新药申请进行常规审批而损失的时间,使新药研发企业的创新成果能得到充分地保护。

Hatch-Waxman法案鼓励提早挑战医药专利有效性的诉讼活动,以满足公共政策之目的,因此收入了美国专利法“拟制侵权”概念——仿制药研发试验性例外、也即“Bolar豁免原则”的例外规定。由于在提交ANDA简要申请时,无仿制药的存在,无法进行被控产品与权利要求的比对,故纯粹提交ANDA简要申请的行为将“视为”构成专利侵权,即为“拟制侵权”。根据专利法,专利权人主张视为侵权行为,其主要的救济途径为申请禁令,可以限制侵权人从事该仿制药的商业活动,并限制ANDA简要申请的核准。[6]

美国的药品专利链接制度创立至今,美国原研药产业及仿制药产业都得到了充分地发展,经过不断实践和修正,更趋成熟与完善,也推动美国成为全球最大的药品市场。

 

二、 印度否定药品“专利链接制度”

1)印度药品专利保护法律沿革

美国患者是仿制药最初的受益者,而印度却成为其最大受益者。印度是仿制药大国,其销售世界上20%的仿制药,价格只有原研药的1/3甚至更低,但疗效与原研药不相上下。回顾印度药品专利保护的法律变迁,与国家发展需要密不可分。印度曾在其殖民地时期,遵循1911《专利与设计法》,对包括药品在内的产品进行专利保护1947年,印度独立后印度政府根据自己民族工业,特别是制药业、化工业的发展状况,对知识产权的保护有意采取了“弱化”的方针,以此来保护和刺激自己民族制药业的发展。[7]1970年,在总理英迪拉·甘地主导下,印度独立后的第一部专利法律《专利法》颁布,规定用作食品、药品以及其它通过化学步骤制备或生产的物质(包括合金、光学玻璃、半导体和金属间化合物)的发明不授予专利。[8]这意味着,药品不受到专利保护,仿制药由此合法化。1970年专利法颁布后,印度医药领域全员投入仿制药的研究生产中,仿制工艺及开发水平不断提升,印度迅速崛起成为仿制药大国。

1994年,印度参与乌拉圭回合谈判并最终签署了《关税及贸易总协定》(GATT)、《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPs),印度也根据TRIPs27条[9]的要求对1970年专利法进行修订,TRIPs给予像印度这样的发展中国家总计10年的过渡期,因此,药品物质不授予专利的相关规定在2005年的印度专利法修正案中被删除。

尽管印度作为发展中成员国家,在2005年以前可不授予专利权,但根据TRIPs协议,当一个成员国在WTO协议生效之日(199511日)尚未实现医药及农业化学产品的专利保护,该成员国应当保持与TRIPs27条的规定相一致,从协议生效之日起开始接受这方面的专利申请,而专利的有效期是从申请之日算起的。并且,TRIPs70条进一步规定了过渡期保护,一项产品在成员国构成专利申请的客体,尽管有前述10年的过渡期,该产品在该成员国获得市场化审批后,应当被授予一项期限为5年的“市场独占权”(Exclusive Marketing Right)。在此背景之下,印度自2005年才重新开始对药品物质授予专利,并且,只对1995年以后发明的新药或经改进后能增强已知疗效的药物提供专利保护,而不支持混合原药物或衍生药物的专利。[10]

2009年,印度再次修改了专利法,禁止印度国内制药企业,在未经许可的情况下,仿造跨国企业的专利药品。

印度的专利法,在完成了促进仿制药产业的蓬勃发展之后,也逐渐回归保护模式。当然,印度专利法仍然为了仿制药的发展留下后路。例如,药品出口的强制许可规定,为仿制药在全球市场销售打下了基础:强制许可可用于生产专利药物并出口到医药部门生产能力不足或不具备生产能力的任何国家,使相关产品用于解决公共健康问题,只要该强制许可由该等国家授予,或者该等国家通过通知或其它方式允许从印度进口该等专利药品。

 

2)印度不认可专利链接制度

然而,“药品专利链接制度”不仅被印度否认,并被诟病为“将私权利(专利权)不恰当地转换为公权力(药品监督管理部门)的制度。

2019818日,在德里高等法院拜尔公司与西普拉公司的专利侵权诉讼一案(Bayer Corporation & ors v. Cipla Ltd),德里高等法院驳回了拜耳公司的起诉,认为只有专利管理部门才有判断涉案专利是否具有可专利性的权限,印度药品监管总局(DCGI)无权裁定;且法院无权建立药品专利制度,这需要立法(而非司法)来解决。同时分析了专利链接制度带来的不利后果:(1)模糊了专利主管部门和药品主管部门的职责;(2)将作为私人财产权的专利权转换为通过公共当局执行的公共权力;(3)违反了印度在TRIPs协议下所应履行的公共健康义务。拜耳公司不服裁决最终上诉至印度最高法院,201012月,拜耳公司的上诉请求被驳回,否定药品专利链接制度的司法意见从而在全印度的法院中得以确认。[11]

印度弱化原研药品专利保护,为仿制药铺路的宽松政策,其原因在于,印度全力投入药品仿制,药品创新能力不足,“原研药”专利大多来自美国及其他外国国家,印度本身无需注重“平衡利益”。当然,通过仿制药占领市场并积累经济实力后,印度也将从“仿制”向“原创”逐渐转型。因此,如何在没有药品专利链接制度的情形下保护好专利权人的权利,也将成为印度药品制度中待完善的课题。

 

三、  中国原研药及仿制药保护制度介绍

1)中国正进一步完善适应国情的专利链接制度

中国在药品专利保护的道路上,不断完善法律法规,并正在逐步建立起适合国情的“药品专利链接制度”。1984年,中国第一部《专利法》也曾经规定“药品和用化学方法获得的物质不授予专利权”,该等规定在1992年专利法修改中被删除,这意味着,在加入WTO前,中国已经达到符合TRIPs27条要求的药品专利保护水准。2002年,“专利链接制度”初露头角,在试行版《药品注册管理办法》规定,对他人已获得中国专利权的药品,申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请,也即申请仿制药注册。2008年,中国专利法第三次修改引入了类似美国Bolar豁免原则”的相关规定,为提供行政审批所需要的信息,制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的,以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的,不视为侵犯专利权2017年,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中提到,探索建立药品审评审批与药品专利链接制度,并在2019年印发的《关于强化知识产权保护的意见》中再次重申探索建立药品专利链接制度、药品专利期限补偿制度。2019年,修订版《药品管理法》施行的同时,《药品注册管理办法》修订草案征求意见稿也向社会公开征求意见,其中直接引入了ANDA申请的概念,化学仿制药等,经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验的,申请人可提出豁免药物临床试验直接申请药品上市注册。

中国不可能再退回印度模式,降低对药品的专利保护,并且中国的药品仿制技术和能力也相对落后,中国需要在鼓励药品创新研发的同时,提升仿制药的仿制技术;美国药品市场发展也证明了其专利链接制度对原研药产业及仿制药产业均有正面、积极作用。中国也在对《药品注册管理办法》进行修订,建立完善专利链接制度,但是尚缺乏拟制侵权等规则,具体实施原则也有待相关部门另行制定,对制药产业、尤其是原研药产业仍存在隐忧。

 

2)中美第一阶段经贸协议进一步促进中国专利链接制度的完善

2020115日,中美签署了《中华人民共和国政府和美利坚合众国政府经济贸易协议》,第三节“药品相关的知识产权”第1.11条“专利纠纷早期解决的有效机制”、1.12“专利有效期的延长”等涉及建立完善中国“专利链接制度”的规定,亦将借鉴美国的制度框架,进一步设立适合中国国情的具体规定。根据协议,中国将要建立的“药品专利制度”与美国专利链接制度的对比大致如下:

 中国待制定的“专利链接制度”(根据《经济贸易协议》)美国“专利链接制度”(详见本文第一段)
1作为批准包括生物药在内的药品上市的条件,如果中国允许原始提交安全性与有效性信息的人以外的其他人,依靠之前已经获批产品的安全性和有效性的证据或信息,例如在中国或其他国家、地区已获上市批准的证据,中国应:(一)通知专利权人、被许可人或上市许可持有人,上述其他人正在已获批产品或其获批使用方法所适用的专利有效期内寻求上市该产品;启动FDA审批流程,仿制药申请人必须告知专利持有人其提交了ANDA简要申请
2(二)规定足够的时间和机会让该专利权人在被指控侵权的产品上市之前寻求(三)段中提供的救济;专利持有人在仿制药申请人提交简要申请后45天之内提起专利侵权诉讼
3(三)规定司法或行政程序和快速救济,例如行为保全措施或与之相当的有效的临时措施,以便及时解决关于获批药品或其获批使用方法所适用的专利的有效性或侵权的纠纷。行政程序:如果专利持有人在仿制药申请人提交简要申请后45天之内提起专利侵权诉讼,FDA对仿制药进入市场的审批将自动延迟30个月快速救济:专利权人申请禁令,防止侵权人在美国境内从事该核准药品的商业制造、使用或销售,或将其进口美国……
4中国在专利权人的请求下,应延长专利的有效期,以补偿在专利授权过程中并非由申请人引起的不合理延迟。就本条规定而言,不合理延迟应至少包含,自在中国提交申请之日起4年内或要求审查申请后3年内未被授予专利权,以较晚日期为准原研药企业获得专利期限延长以弥补专利产品在FDA审批的时间并且获得一段时间的市场独占权。
5对于在中国获批上市的新药产品机器制造和使用方法的专利,应专利权人的请求,中国应对新药产品专利、其获批其获批使用方法或制造方法的专利有效期或专利权有效期提供调整,以补偿由该产品首次在中国商用的上市审批程序给专利权人造成的专利有效期的不合理缩减。任何此种调整都应在同等的限制和例外条件下,授予原专利中适用于获批产品及使用方法的对产品、其使用方法或制造方法的专利主张的全部专有权。中国可限制这种调整至最多不超过5年,且自在中国上市批准日起专利总有效期不超过14年。因药品上市前行政审批所耗费时间的补偿,延长时间一般为5年,从上市之日起,最多不超过14年。由于申请人未尽到应有的注意义务而导致专利期延误的,该期间将不计入延长期内,而且同意药品只能申请一次专利保护期延长。

 

因此,以吉利德科学公司的中国专利申请“治疗沙粒病毒科和冠状病毒科感染的方法”(公布号:CN 108348526A)为例,如果第三方申请仿制药,可以使用吉利德专利中的安全性与有效性信息,例如,专利说明书第[1095]-[ 1096]段“化合物抗病毒活性的标准筛选方案”,以及第[1146]-[ 1158]段“实施例46.静脉内化合物32在猕猴中针对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的盲法、随机化、载体对照评估”等,化合物32正是抗新型冠状病毒(2019-nCov)潜在药物瑞德西韦的结构式(见专利说明书第[1088]段)。

《经济贸易协议》中建立药品专利链接制度的规定与我国已有的相关政策是一致的,协议也承诺在生效后30个工作日内,中国将制定行动计划以加强知识产权保护,促进经济高质量发展。我们期待中国充分利用药品专利链接制度,避免过多的重复要求重复劳动,进一步在保护知识产权的同时加快仿制药的审批。


[1]丁锦希,韩蓓蓓.中美药品专利链接制度比较研究.中国医药工业杂志,2008,39(12)

[2]丁锦希,韩蓓蓓.中美药品专利链接制度比较研究.中国医药工业杂志,2008,39(12)

[3]在美国境内制造、使用、许诺销售或销售受专利保护之发明,或将之输入美国者,若其目的仅在满足联邦规范药物或医学生物产品的制造、使用或销售的法律所定的信息提交义务,且二者间具合理关系时,不负侵权责任。35 U.S.C. 271e)(1)

[4]美国食品药品监督管理局网站:https://www.fda.gov/

[5]《探索药品专利链接制度》,程永顺,吴莉娟,知识产权出版社

[6]《美国专利法》,Martin J. Adelman, Randall R. Rander, Gordon P. Klancnik著,郑胜利、刘江彬主持翻译,知识产权出版社

[7]《关贸总协定与印度专利法——印度现行专利制度浅析》,郑晓光,中国驻印度使馆科技处

[8]《The Patents Act, 1970》(《印度1970年专利法》)第5条(2005年修订时被删除)

[9]《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPs)第27条,专利权客体:根据本条第2、3段之规定,在所有技术领域的任何发明均可以申请专利,无论是产品或者步骤,只要是新专利、有创造性并且能够产业化应用。根据第65条第4段、第70条第8段以及本条第3段,专利权利是可获得并且可以享有的,不受到发明所在地、技术领域、产品是否系进口或者由当地生产之限制或歧视。

[10]《The Patents Act, 1970》(《印度1970年专利法》)第3条d

[11]《药品专利链接制度的移植与创制》,梁志文,《政治与与法律》,2017年第8期

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